Hace doce años, investigadores del cáncer de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) identificaron una molécula que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir al transportar células inflamatorias dañinas al tejido tumoral. En una nueva investigación, muestran que la misma molécula hace lo mismo en el tejido pulmonar infectado con COVID-19, y que la molécula puede suprimirse con un fármaco contra el cáncer. El trabajo, publicado en 'Science Translational Medicine', representa un nuevo enfoque para prevenir el daño irreversible a los órganos en enfermedades infecciosas como COVID-19 y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA).
Los dos actores clave en este escenario son las células inflamatorias llamadas células mieloides y una enzima llamada PI3K gamma (fosfatidilinositol 3,4,5-quinasa gamma). Las células mieloides pertenecen a nuestro sistema inmunológico innato (la inmunidad con la que nacemos antes de estar expuestos a patógenos en el medio ambiente) y trabajan muy rápidamente para matar agentes letales como el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19.
"Nuestro trabajo demuestra que los medicamentos que pueden prevenir el reclutamiento de células mieloides dañinas en los tejidos que están infectados con agentes graves como COVID-19 o SAMR tienen un beneficio significativo en la preservación de la función tisular si se administran lo suficientemente temprano en una infección", sentencia Judith Varner, profesora en los Departamentos de Patología y Medicina de la Facultad de Medicina de la UC San Diego, codirectora del programa de Terapéutica de Tumores Sólidos en el Centro Oncológico Moores de la UC San Diego y autora principal del estudio.
La mayoría de los demás medicamentos contra la COVID-19 se dirigen al virus, ya sea para prevenir la infección en primer lugar o para evitar que el virus se multiplique después de la infección. El enfoque actual se dirige al huésped, evitando que el sistema inmunitario reaccione de forma exagerada o que se acumulen fibras en los pulmones.
Las células mieloides nos protegen, pero también pueden causar mucho daño, dice Varner. "Si tienes una pequeña infección, las células mieloides entran, matan bacterias, liberan señales de alerta que reclutan células inmunitarias asesinas aún más potentes y producen sustancias que pueden curar el daño. Pero si tienes una infección demasiado fuerte, se produce una sobreproducción de estas señales de alerta y las sustancias que liberan para matar a estos agentes infecciosos también pueden matarte. Eso es lo que sucede en el COVID-19".
La PI3K gamma promueve el movimiento de las células mieloides hacia los tejidos cancerosos, como se descubrió en el trabajo que el equipo realizó con el cáncer hace doce años. En el trabajo actual, demuestran que la PI3K gamma también ayuda a mover las células mieloides hacia los tejidos infectados con SARS-CoV-2. Eso los llevó a pensar que un fármaco contra el cáncer que inhibe la PI3K gamma, llamado eganelisib, podría ser eficaz para suprimir la inflamación en la COVID-19 al suprimir la capacidad de la PI3K gamma para mover las células mieloides hacia el tejido infectado.
Utilizando una combinación de secuenciación masiva de ARN y bioinformática, los científicos analizaron tejidos de humanos y ratones para ver cómo el SARS-CoV-2 cambiaba la composición celular y molecular de los tejidos infectados. Luego trataron el tejido con eganelisib para ver si la supresión de PI3K gamma marcaba la diferencia. "Secuenciamos el tejido pulmonar de pacientes con COVID-19 y demostramos que cuando los pacientes tienen COVID-19, muchas de sus células pulmonares mueren y hay un gran aumento de células mieloides. También encontramos lo mismo en ratones infectados", aclara Varner.
"Cuando tratamos con el fármaco, demostramos que el eganelisib impide la entrada de células mieloides en el tejido para que no puedan causar todo ese daño. Estudios posteriores determinarán si realmente puede revertir el daño". El equipo también obtuvo los mismos resultados en ratones infectados con SAMR.
Todavía no se ha aprobado ningún método similar para su uso clínico. "Al principio de la crisis de la COVID-19 se probaron otros medicamentos para obtener efectos similares, pero el éxito fue modesto. Nuestro trabajo es importante porque es la primera vez que se ha demostrado que este método particular de dirigirse específicamente a las células mieloides es eficaz en la COVID", advierte Varner.
La FDA aceleró el desarrollo de eganelisib en 2020, pero aún no ha sido aprobado por la FDA. Varner espera que la publicación de este trabajo inspire a los fabricantes de medicamentos a considerar la posibilidad de fabricar otros inhibidores de PI3Kgamma para tratar enfermedades infecciosas como la COVID-19 y el SARM, pero también está colaborando con los expertos en enfermedades infecciosas que trabajaron en este artículo. "Esperamos que esta investigación nos ayude a obtener financiación para seguir investigando este enfoque en otros entornos patológicos", replica como idea final.
