メジャーリーグ機構は日本時間7月10日、2021年レギュラーシーズンの日程を発表した。4月1日（現地時間、以下すべて同じ）に開幕して10月3日に閉幕するスケジュールとなっており、シーズン開幕日に全球団の試合が組まれるのは1968年以来53年ぶり。シーズン最終日は15試合のうち12試合が同地区の対戦となっており、シーズン終盤までポストシーズン争いがもつれた場合、シーズン最終カードは大いに盛り上がりそうだ。
シーズン開幕日となる4月1日は、15試合のうち10試合が同地区の対戦となっている一方、レイズ対マーリンズ、ツインズ対ブリュワーズ、マリナーズ対ジャイアンツとインターリーグの対戦も3試合組まれている。4月2日は6試合のみが予定されており、4月3日は再び15試合、4月4日は13試合が組まれている。
インターリーグの対戦は、東部地区同士、中部地区同士、西部地区同士で行われる。9月10～12日にはメッツの本拠地シティ・フィールドでヤンキース戦が予定されており、2001年の同時多発テロ事件から20年となる節目の年に、初めて9月11日にニューヨークを本拠地とする球団同士の対戦が行われることになった。この2球団は独立記念日を含む週末（7月2～4日）にもヤンキー・スタジアムで対戦する予定だ。
ドジャースは4月9～11日のナショナルズ3連戦がホーム開幕シリーズとなる。最終戦までもつれる熱戦となった2019年ナショナル・リーグ地区シリーズの再戦だ。また、ブレーブスは父の日を含む週末（6月17～20日）に本拠地トゥルイスト・パークにカージナルスを迎える。こちらも最終戦までもつれた2019年ナ・リーグ地区シリーズの再戦となる。
第91回オールスター・ゲームは7月13日にアトランタのトゥルイスト・パークで行われる。同球場でのオールスター開催は初めて。アトランタでの開催はターナー・フィールドで行われた2000年以来21年ぶりとなる。
