レギュラーシーズンの開幕戦を「重要な一戦」と捉えるか「シーズンの162分の１」と捉えるかは意見の分かれるところだが、開幕投手に指名されることが先発投手にとっての名誉であることに変わりはない。2021年シーズンの開幕まで４週間を切り、チラホラと開幕投手が決定したチームも現れ始めている。日本時間３月８日時点では、ヤンキース、マリナーズ、メッツ、カージナルスの４球団がすでに今季の開幕投手を発表している。
ヤンキースは２年連続でゲリット・コールを開幕投手に指名。コールはパイレーツ時代の2017年にも開幕投手を務めており、通算３度目となる。昨季の開幕戦は６回表途中で降雨コールドとなったが、コールは前年王者のナショナルズを相手に５回１安打１失点の好投を見せ、完投勝利をマーク。マックス・シャーザーとの投げ合いを制した。ヤンキースの歴史上、２ケタ奪三振を記録した開幕投手はおらず、コールが初の達成者となるか注目される。
マリナーズはエース左腕のマルコ・ゴンザレスが３年連続３度目の開幕投手を務める。2009年から10年連続でフェリックス・ヘルナンデス（現オリオールズ）が大役を担っていたが、ゴンザレスがその連続記録に終止符を打ち、現在に至っている。マリナーズでゴンザレスより多く開幕投手を務めた投手はヘルナンデス（11度）、ランディ・ジョンソン（６度）、ジェイミー・モイヤー（４度）の３人だけである。
メッツはエース右腕のジェイコブ・デグロムを３年連続３度目の開幕投手に指名した。３年連続はヨハン・サンタナ（2008～10年）と並ぶ球団史上３位タイの記録であり、これを上回るのはトム・シーバー（1968～77年＝10年連続）とドワイト・グッデン（1988～91年＝４年連続）の２人だけ。昨季は５回１安打無失点の好投ながら打線の援護がなく、勝利投手になれなかったが、２年ぶりの開幕戦白星を手にすることはできるだろうか。
カージナルスは昨季に続いてジャック・フラハティに開幕投手を任せる（２年連続２度目）。昨季は７回６安打２失点の好投でチームを勝利に導いた。なお、26歳の誕生日を迎える前に開幕投手を複数回務めるのは、カージナルスではジョー・マグレーン（３度）、ディジー・ディーン（３度）、リー・メドウズ（２度）、ジョニー・ラッシュ（２度）に続いて５人目の快挙である。
