日本時間３月30日、パイレーツの開幕投手がチャド・クールに決定したことにより、2021年シーズンの開幕投手30人が出揃った。パドレスはダルビッシュ有、ツインズは前田健太が開幕投手に指名されており、日本人投手２人が大役を務めるのは2017年以来４年ぶり２度目のことである（当時レンジャーズのダルビッシュと当時ヤンキースの田中将大）。ここでは開幕戦の対戦カードごとに各球団の開幕投手を紹介する。
※日付は省略（すべて日本時間４月２日）。試合開始時間はすべて日本時間。
２時５分＠ヤンキー・スタジアム
柳賢振（ブルージェイズ）
2019：14勝５敗 防御率2.32 182.2回 163奪三振
2020：５勝２敗 防御率2.69 67.0回 72奪三振
ゲリット・コール（ヤンキース）
2019：20勝５敗 防御率2.50 212.1回 326奪三振
2020：７勝３敗 防御率2.84 73.0回 94奪三振
２時10分＠コメリカ・パーク
シェーン・ビーバー（インディアンス）
2019：15勝８敗 防御率3.28 214.1回 259奪三振
2020：８勝１敗 防御率1.63 77.1回 122奪三振
マシュー・ボイド（タイガース）
2019：９勝12敗 防御率4.56 185.1回 238奪三振
2020：３勝７敗 防御率6.71 60.1回 60奪三振
３時10分＠フェンウェイ・パーク
ジョン・ミーンズ（オリオールズ）
2019：12勝11敗 防御率3.60 155.0回 121奪三振
2020：２勝４敗 防御率4.53 43.2回 42奪三振
ネイサン・イバルディ（レッドソックス）
2019：２勝１敗 防御率5.99 67.2回 70奪三振
2020：４勝２敗 防御率3.72 48.1回 52奪三振
３時10分＠アメリカンファミリー・フィールド
前田健太（ツインズ）
2019：10勝８敗 防御率4.04 153.2回 169奪三振
2020：６勝１敗 防御率2.70 66.2回 80奪三振
ブランドン・ウッドラフ（ブリュワーズ）
2019：11勝３敗 防御率3.62 121.2回 143奪三振
2020：３勝５敗 防御率3.05 73.2回 91奪三振
３時20分＠リグリー・フィールド
チャド・クール（パイレーツ）
2019：トミー・ジョン手術のため全休
2020：２勝３敗 防御率4.27 46.1回 44奪三振
カイル・ヘンドリックス（カブス）
2019：11勝10敗 防御率3.46 177.0回 150奪三振
2020：６勝５敗 防御率2.88 81.1回 64奪三振
４時５分＠シチズンズバンク・パーク
マックス・フリード（ブレーブス）
2019：17勝６敗 防御率4.02 165.2回 173奪三振
2020：７勝０敗 防御率2.25 56.0回 50奪三振
アーロン・ノラ（フィリーズ）
2019：12勝７敗 防御率3.87 202.1回 229奪三振
2020：５勝５敗 防御率3.28 71.1回 96奪三振
５時10分＠クアーズ・フィールド
クレイトン・カーショウ（ドジャース）
2019：16勝５敗 防御率3.03 178.1回 189奪三振
2020：６勝２敗 防御率2.16 58.1回 62奪三振
ヘルマン・マルケス（ロッキーズ）
2019：12勝５敗 防御率4.76 174.0回 175奪三振
2020：４勝６敗 防御率3.75 81.2回 73奪三振
５時10分＠ペトコ・パーク
マディソン・バムガーナー（ダイヤモンドバックス）
2019：９勝９敗 防御率3.90 207.2回 203奪三振
2020：１勝４敗 防御率6.48 41.2回 30奪三振
ダルビッシュ有（パドレス）
2019：６勝８敗 防御率3.98 178.2回 229奪三振
2020：８勝３敗 防御率2.01 76.0回 93奪三振
５時10分＠グレートアメリカン・ボールパーク
ジャック・フラハティ（カージナルス）
2019：11勝８敗 防御率2.75 196.1回 231奪三振
2020：４勝３敗 防御率4.91 40.1回 49奪三振
ルイス・カスティーヨ（レッズ）
2019：15勝８敗 防御率3.40 190.2回 226奪三振
2020：４勝６敗 防御率3.21 70.0回 89奪三振
５時10分＠カウフマン・スタジアム
カイル・ギブソン（レンジャーズ）
2019：13勝７敗 防御率4.84 160.0回 160奪三振
2020：２勝６敗 防御率5.35 67.1回 58奪三振
ブラッド・ケラー（ロイヤルズ）
2019：７勝14敗 防御率4.19 165.1回 122奪三振
2020：５勝３敗 防御率2.47 54.2回 35奪三振
５時10分＠マーリンズ・パーク
タイラー・グラスナウ（レイズ）
2019：６勝１敗 防御率1.78 60.2回 76奪三振
2020：５勝１敗 防御率4.08 57.1回 91奪三振
サンディ・アルカンタラ（マーリンズ）
2019：６勝14敗 防御率3.88 197.1回 151奪三振
2020：３勝２敗 防御率3.00 42.0回 39奪三振
８時９分＠ナショナルズ・パーク
ジェイコブ・デグロム（メッツ）
2019：11勝８敗 防御率2.43 204.0回 255奪三振
2020：４勝２敗 防御率2.38 68.0回 104奪三振
マックス・シャーザー（ナショナルズ）
2019：11勝７敗 防御率2.92 172.1回 243奪三振
2020：５勝４敗 防御率3.74 67.1回 92奪三振
11時５分＠エンゼル・スタジアム
ルーカス・ジオリト（ホワイトソックス）
2019：14勝９敗 防御率3.41 176.2回 228奪三振
2020：４勝３敗 防御率3.48 72.1回 97奪三振
ディラン・バンディ（エンゼルス）
2019：７勝14敗 防御率4.79 161.2回 162奪三振
2020：６勝３敗 防御率3.29 65.2回 72奪三振
11時７分＠オークランド・コロシアム
ザック・グレインキー（アストロズ）
2019：18勝５敗 防御率2.93 208.2回 187奪三振
2020：３勝３敗 防御率4.03 67.0回 67奪三振
クリス・バシット（アスレチックス）
2019：10勝５敗 防御率3.81 144.0回 141奪三振
2020：５勝２敗 防御率2.29 63.0回 55奪三振
11時10分＠Ｔ－モバイル・パーク
ケビン・ゴーズマン（ジャイアンツ）
2019：３勝９敗 防御率5.72 102.1回 114奪三振
2020：３勝３敗 防御率3.62 59.2回 79奪三振
マルコ・ゴンザレス（マリナーズ）
2019：16勝13敗 防御率3.99 203.0回 147奪三振
2020：７勝２敗 防御率3.10 69.2回 64奪三振
