日本時間５月５日、いよいよマイナーリーグのシーズンが開幕する。2019年９月17日（現地時間）にＡＡＡ級の優勝決定戦が終了してから588日間にわたってマイナーリーグの試合が開催されないと予想できた人はいなかったに違いない。マイナーリーグの2021年シーズンは日本時間５月５日午前７時、ＡＡ級の２試合からスタート。同午前11時５分に下位Ａ級の２試合がスタートする頃にはマイナーの全120チーム中110チームが2021年シーズンの戦いをスタートしていることになる。
今季は再編されたマイナーリーグの初年度であり、メジャー30球団の傘下のマイナー球団はＡＡＡ級、ＡＡ級、上位Ａ級、下位Ａ級の４チーム（合計120チーム）となった。ＡＡＡ級で各塁ベースのサイズ拡大、ＡＡ級で守備シフトの制限、上位Ａ級で投手が牽制球を投げる際にプレートから足を外すことを義務化するなど、マイナーの各階級で試験的に新たなルールが導入されることも決定している。
マイナー各球団のロースターは随時発表されており、「MLB Pipeline」のプロスペクト・ランキングで全体１位にランクインしているワンダー・フランコ（レイズ）はＡＡＡ級ダーラムでシーズンをスタート。昨年のドラフト全体１位指名でタイガースに入団したスペンサー・トーケルソンは上位Ａ級ウエストミシガンでプロ１年目のシーズンを迎える。
メジャーリーグ公式サイトでは、プロスペクトの質と量をもとに「最もタレントが豊富なマイナー球団」のトップ10を選出。１位には先述のフランコのほか、ビダル・ブルハーン、ブレンダン・マッケイといった有望株が名を連ねるレイズ傘下ＡＡＡ級ダーラムが選ばれた。２位はマリナーズ傘下上位Ａ級エバレット（フリオ・ロドリゲス、エマーソン・ハンコックなど）、３位はブルージェイズ傘下ＡＡ級ニューハンプシャー（オースティン・マーティン、ジョーダン・グロシャンズなど）となっている。
