日本時間４月１日、メジャーリーグ機構とメジャーリーグ選手会は2022年シーズンから導入される新しいルールを発表した。まず、指名打者（ＤＨ）のルールが改正され、ＤＨと先発投手に同じ選手を起用できるようになった。その選手はＤＨと先発投手で別人とみなされるため、片方だけ交代しても試合に出場し続けることができる。また、日本時間５月２日までアクティブロースターが26人から28人に拡大されることも決定。さらに、延長戦を無死二塁から開始するタイブレーク制も復活することが決まった。
ＤＨのルール改正は「大谷翔平ルール」と呼ばれている。ＤＨと先発投手に同じ選手を起用することが可能になり、降板後もＤＨとして試合に出場し続けることができる。同じように、ＤＨで代打を送られても先発投手として続投できる。ただし、これは先発投手のみに適用されるルールであり、途中出場の選手がＤＨと投手を兼ねることはできない。エンゼルスの大谷は降板後も外野の守備に就くことなく打席に立つことが可能になり、ユニバーサルＤＨの導入と合わせて、昨季よりも打席数が増加することが期待される。
ロックアウトの影響でスプリング・トレーニングが短縮されたことを考慮し、開幕からの約１カ月間（日本時間４月８日から５月２日まで）はアクティブロースターが26人から28人に拡大される（ダブルヘッダーでは29人）。この期間中は投手の人数制限（最大13人）や野手登板の制限は適用されない。投手と二刀流選手は日本時間５月２日までの期間は10日間の故障者リストに登録できる（それ以降は15日間のみ）。また、今季からマイナー降格回数が５回までに制限されるが、日本時間５月２日までの降格はカウントされないことになった。
過去２シーズンに続いて、延長戦のタイブレーク制が採用されることも決定。各イニングが無死二塁から開始される。スプリング・トレーニングが短縮されたため、選手の健康と安全を守るために一度は廃止が決まったタイブレーク制を復活させることになった。
