エースのジェイコブ・デグロムを故障で欠くメッツのバック・ショウォルター監督は、日本時間４月８日に行われるナショナルズとの開幕戦に26歳の右腕タイラー・メギルが先発することを発表した。当初、デグロムの代役は新加入のマックス・シャーザーが有力視されていたが、右ハムストリングの不調で開幕戦には間に合わず、シャーザーは開幕２戦目に登板する予定。なお、メッツの開幕投手が発表されたことにより、全30球団の今季の開幕投手が決定した。日本人投手では大谷翔平（エンゼルス）とダルビッシュ有（パドレス）が開幕投手を務める。
各球団の開幕投手は以下の通り。
オリオールズ：ジョン・ミーンズ（２年連続２度目）
【2021年成績】26試合 ６勝９敗 防御率3.62 146回2/3 134奪三振
レッドソックス：ネイサン・イバルディ（３年連続３度目）
【2021年成績】32試合 11勝９敗 防御率3.75 182回1/3 195奪三振
ヤンキース：ゲリット・コール（３年連続４度目）
【2021年成績】30試合 16勝８敗 防御率3.23 181回1/3 243奪三振
レイズ：シェーン・マクラナハン（初）
【2021年成績】25試合 10勝６敗 防御率3.43 123回1/3 141奪三振
ブルージェイズ：ホセ・ベリオス（２年ぶり３度目）
【2021年成績】32試合 12勝９敗 防御率3.52 192回 204奪三振
ホワイトソックス：ルーカス・ジオリト（３年連続３度目）
【2021年成績】31試合 11勝９敗 防御率3.53 178回2/3 201奪三振
ガーディアンズ：シェーン・ビーバー（３年連続３度目）
【2021年成績】16試合 ７勝４敗 防御率3.17 96回2/3 134奪三振
タイガース：エドゥアルド・ロドリゲス（初）
【2021年成績】32試合 13勝８敗 防御率4.74 157回2/3 185奪三振
ロイヤルズ：ザック・グレインキー（２年連続６度目）
【2021年成績】30試合 11勝６敗 防御率4.16 171回 120奪三振
ツインズ：ジョー・ライアン（初）
【2021年成績】５試合 ２勝１敗 防御率4.05 26回2/3 30奪三振
アストロズ：フランバー・バルデス（初）
【2021年成績】22試合 11勝６敗 防御率3.14 134回2/3 125奪三振
エンゼルス：大谷翔平（初）
【2021年成績】23試合 ９勝２敗 防御率3.18 130回1/3 156奪三振
アスレチックス：フランキー・モンタス（２年ぶり２度目）
【2021年成績】32試合 13勝９敗 防御率3.37 187回 207奪三振
マリナーズ：ロビー・レイ（初）
【2021年成績】32試合 13勝７敗 防御率2.84 193回1/3 248奪三振
レンジャーズ：ジョン・グレイ（４年ぶり３度目）
【2021年成績】29試合 ８勝12敗 防御率4.59 149回 157奪三振
ブレーブス：マックス・フリード（２年連続２度目）
【2021年成績】28試合 14勝７敗 防御率3.04 165回2/3 158奪三振
マーリンズ：サンディ・アルカンタラ（３年連続３度目）
【2021年成績】33試合 ９勝15敗 防御率3.19 205回2/3 201奪三振
メッツ：タイラー・メギル（初）
【2021年成績】18試合 ４勝６敗 防御率4.52 89回2/3 99奪三振
フィリーズ：アーロン・ノラ（５年連続５度目）
【2021年成績】32試合 ９勝９敗 防御率4.63 180回2/3 223奪三振
ナショナルズ：パトリック・コービン（４年ぶり２度目）
【2021年成績】31試合 ９勝16敗 防御率5.82 171回2/3 143奪三振
カブス：カイル・ヘンドリックス（３年連続３度目）
【2021年成績】32試合 14勝７敗 防御率4.77 181回 131奪三振
レッズ：タイラー・マーリー（初）
【2021年成績】33試合 13勝６敗 防御率3.75 180回 210奪三振
ブリュワーズ：コービン・バーンズ（初）
【2021年成績】28試合 11勝５敗 防御率2.43 167回 234奪三振
パイレーツ：ＪＴ・ブルベイカー（初）
【2021年成績】24試合 ５勝13敗 防御率5.36 124回1/3 129奪三振
カージナルス：アダム・ウェインライト（６年ぶり６度目）
【2021年成績】32試合 17勝７敗 防御率3.05 206回1/3 174奪三振
ダイヤモンドバックス：マディソン・バムガーナー（４年連続８度目）
【2021年成績】26試合 ７勝10敗 防御率4.67 146回1/3 124奪三振
ロッキーズ：カイル・フリーランド（３年ぶり２度目）
【2021年成績】23試合 ７勝８敗 防御率4.33 120回2/3 105奪三振
ドジャース：ウォーカー・ビューラー（初）
【2021年成績】33試合 16勝４敗 防御率2.47 207回2/3 212奪三振
パドレス：ダルビッシュ有（２年連続３度目）
【2021年成績】30試合 ８勝11敗 防御率4.22 166回1/3 199奪三振
ジャイアンツ：ローガン・ウェブ（初）
【2021年成績】27試合 11勝３敗 防御率3.03 148回1/3 158奪三振
