なぜ、がん細胞からiPS細胞が樹立できないのか? 東大などが仕組みを解明

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●がん細胞からのiPS細胞樹立の仕組みを解明

東京大学(東大)と日本医療研究開発機構(AMED)は、がん細胞からiPS細胞の樹立が困難であることの原因が不明だったが、希少難治性がんである明細胞肉腫(CCS)のマウスモデルを利用することで、がん細胞で活性化している細胞内シグナル経路がiPS細胞化を阻害していることを明らかにし、さらにがん細胞のiPS細胞化抵抗性から分子標的薬のスクリーニング法を開発することに成功したと発表した。

同成果は、東大 医科学研究所 附属システム疾患モデル研究センター 先進病態モデル研究分野の伊藤謙治特任研究員(現・米・ペンシルベニア大学 Postdoctoral Fellow)、同・長田巧平客員研究員(富山大学 第三内科 大学院生)、同・太田翔助教、同・山田泰広教授らの研究チームによるもの。詳細は、ライフサイエンス全般を扱うオープンアクセスジャーナル「Cell Reports 」に掲載された。

がん細胞は細胞にDNAの配列異常が起こることで、細胞内シグナル経路が活性化した結果として生じると考えられている。実際、その経路を標的にした分子標的療法は、がん細胞を選択的に殺すことが可能で、効果的ながん治療法の1つであると考えられている。

しかし、多くのがん種において分子標的薬を同定できていない点という課題があるため、それぞれのがんで治療標的となるシグナル経路を同定する方法の開発が望まれている。

そこで研究チームは今回、がん細胞が持つiPS細胞化抵抗性に関わる分子メカニズムの解明を目指した研究を実施。それによって得られた知見をもとに、それぞれのがんに対応した分子標的薬を同定するスクリーニング方法の開発を目指したとする。

明細胞肉腫(CCS)の増殖・生存に必須なのが、「EWS/ATF1融合遺伝子」の働きであり。同遺伝子から作られるEWS/ATF1融合タンパク質がDNA上に結合し、さまざまな遺伝子を働かせることで、CCSが発生することが知られている。

研究チームは先行研究で、EWS/ATF1融合遺伝子の働きを調節可能なマウスモデルからCCS細胞株の樹立に成功しており、今回は同細胞株に対し、細胞初期化因子を働かせることでiPS細胞の樹立が試みられ、EWS/ATF1融合遺伝子が働いている条件下ではiPS細胞の樹立効率が極めて低い一方で、その働きを止めるとiPS細胞を樹立できることを確認したという。

●さまざまながんに対する分子標的薬を同定できる可能性

その仕組みの解明に挑んだところ、初期化因子ががん細胞に特徴的なエンハンサー領域にトラップされてしまうことで、iPS細胞が適切に誘導できないということが判明したほか、がん化に重要な遺伝子機能を抑制するとエンハンサー領域が消失し、初期化因子の働きが回復し、iPS細胞化が促進されることも判明したという。

また、ほかのがんにおいてもそのがん細胞で活性化しているシグナル経路を抑制することで、iPS細胞化が促進されるかどうかの検討が実施されたところ、それぞれのがんに対応した分子標的薬を作用させることでiPS細胞化関連遺伝子の発現が亢進し、iPS細胞化が促進されることが確認できたとする。

さらに、iPS細胞化の程度を評価することでがんに対する分子標的薬を同定できる可能性が示唆されたことから、がんの分子標的薬を同定するスクリーニング系の開発を進めたところ、開発されたスクリーニング系では、有効な分子標的薬が同定されているがん細胞株において、多くの薬剤の中から該当する分子標的薬が抽出できることが確認されたとする。

これを受け、メカニズムが不明で有効な分子標的薬も同定されていないヒトCCS細胞株を用いて、iPS細胞化抵抗性を指標としたスクリーニングが行われたところ、iPS細胞化を促進する薬剤としてmTOR経路の阻害剤が抽出されたとするほか、EWS/ATF1融合遺伝子によりmTOR経路が活性化されることや、mTOR阻害剤が試験管内、生体内でCCS細胞の増殖を強く抑制することも確認されたという。

また、がん治療には、複数の分子標的薬の併用療法が有効であることから、CCSに対してmTOR阻害剤との併用でiPS細胞化が促進される薬剤の探索を行ったところ、p38MAPキナーゼの阻害剤が見出され、実際にmTOR阻害剤との併用で、CCSの細胞増殖が強く抑制されることを確認。この結果は、今回開発された薬剤スクリーニング方法は、併用で効果のある分子標的薬の組み合わせを同定する方法としても有効であることが示されたとしている。

なお、まだ多くのがんで有効な分子標的薬が同定されておらず、特にCCSのような希少がんでは研究開発が十分に進んでいない現状に対し、研究チームでは今後、今回のスクリーニング方法を応用することで、そうしたさまざまながんに対する新規治療戦略開発につながることが期待されるとしている。